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医薬品中のニトロソアミン類化合物の分析

概要

 当社では、原薬、製剤中のニトロソアミン不純物が管理基準以下であることを確認するための分析受託サービスを実施しています。

  医薬品中のNDMA及びNDEA分析

 後発医薬品「バルサルタン」(先発医薬品名「ディオバン」)の原薬に、発がん性の可能性のある物質「N-ニトロソジメチルアミン」(NDMA)が検出されました。これをきっかけとして、FDA、厚生労働省をはじめとする各国当局は、サルタン系原薬にNDMAや「N-ニトロソジエチルアミン」(NDEA)などのニトロソアミン類の 管理基準を設定し、原薬中のニトロソアミン類が管理基準以下であることの確認を求めています。
 その後、H2ブロッカーであるラニチジンおよびニザチジン原薬でもNDMAが含まれていることが判明し、厚生労働省ではそれら原薬中のNDMAも同様の対応を求めています。
 さらに、2019年12月9日、厚生労働省より日本国内における製造販売業者に対し、メトホルミンの原薬及びこれを含有する製剤中のNDMA分析を行うよう通知されました。
 当社では、メトホルミン、その他原薬、製剤中のNDMA及びNDEAの分析が可能です。

 
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表1 定量下限

  定量下限(ppm) 測定法
NDNA NDEA
米国(FDA) 0.10 0.05 HS-GC/MS
島津テクノリサーチ 0.10 0.03 HS-GC/MS
(FDA変法)
 

 

表2 各種原薬の限度値

分類 成分名 1日最高容量
(mg)
NDMA限度値(原薬中)
(ppm)
NDEA限度値(原薬中)
(ppm)
サルタン系薬物 バルサルタン 160 0.599 0.166
イルベサルタン 200 0.479 0.133
オルメサルタン 40 2.39 0.633
ロサルタン 100 0.959 0.265
H2ブロッカー ラニチジン 300 0.32
ニザチジン 300 0.32

  医薬品中のニトロソアミン不純物分析

 2020年にFDAは、理論的に医薬品に含まれる可能性のある7つのニトロソアミン不純物を特定しました。NDMA,NDEA,NMBA,NMPA,NIPEA,NDIPA,NDBAです。このうち5つ(NDMA,NDEA,NMBA,NMPA ,NIPEA)は、実際に原薬や製剤から検出されています。
 また、2021年10月8日にPMDAより関連する通知「医薬品におけるニトロソアミン類の混入リスクに関する自主点検について(厚生労働省HPへ)」が出されました。EMAおよびFDAのガイダンスを参照し、下記9成分の許容摂取量が示され、さらに新規のニトロソアミン類の評価についても言及されています。
 当社では9成分の受託分析および新規ニトロソアミン類の分析法開発にも対応しています。

表3 許容摂取量

ニトロソアミン類 許容摂取量(ng / 日)
NDMA 96.0
NDEA 26.5
NMBA 96.0
NMPA 34.3
NIPEA 26.5
NDIPA 26.5
MeNP 26.5
NDBA 26.5
NMOR 127

20211112